La déplétion en lymphocytes T du greffon permet de prévenir la survenue d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVH) après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Malheureusement, cette déplétion T est associée à une augmentation du risque de rejet de greffe et à une réduction importante de l'effet greffon versus leucémie.L'expression du gène thymidine-kinase du virus herpès-simplex-1 (HS-tk) dans les lymphocytes T administrés avec le greffon de CSH pourrait permettre, en présence d'une GVH, une déplétion spécifique in vivo de ces lymphocytes T avec le ganciclovir (GCV). Nous avons démontré que le transfert par voie rétrovirale des gènes HS-tk et Néomycine phosphotransférase permettait, après sélection en G418, d'obtenir des lymphocytes spécifiquement inhibés par le GCV. Dans une étude phase I, une quantité croissante de lymphocytes T du donneur exprimant HS-tk est administrée avec un greffon médullaire T-déplété. La toxicité, la survie et la sensibilité au GCV de ces cellules génétiquement modifiées sont les paramètres étudiés.
While effectively preventing graft-versus-host disease (GVHD), ex vivo T-lymphocyte depletion of the graft unfortunately increases graft rejection and reduces the graft-versus-leukemia (GVL) effect after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The ex vivo transfer of the herpes-simplex thymidine-kinase (HS-tk) suicide gene into T-cells before their infusion with the hematopoietic stem cells, should allow for selective in vivo depletion of these T-cells with ganciclovir (GCV), if subsequent GVHD was to occur. We have demonstrated that retroviral-mediated transfer of HS-tk and Neomycine resistance genes in T-lymphocytes, followed by G418 selection, results in T-cells specifically inhibited by GCV with no bystander effect. In a phase I study, escalating amounts of HS-tk expressing T-cells are infused in conjunction with a T-cell depleted marrow graft to allogeneic HLA identical recipients. Toxicity, survival alloreactivity and GCV-sensitivity of the gene-modified cells are monitored.