In the absence of a natural animal model for sickle cell disease, transgenic mouse models have been generated to better understand the complex pathophysiology of the disease and to evaluate potential specific therapies. In the early nineties, the simple addition of human globin genes induced the expression of hemoglobin S (HbS) or HbS-related human hemoglobins in mice still expressing mouse hemoglobin. To increase the proportion of human hemoglobin and the severity of the mouse sickle cell syndrome, the proportion of mouse hemoglobin could be decreased by a combination of mouse α- and β-thalassemic defects, leading to complex genotypes and mild disease. Following the discovery of gene targeting in the mouse embryonic stem cells (ES cells), it was made possible to knock out all mouse adult globin genes (2α and 2β) and to add the human homologous genes elsewhere in the mouse genome. In addition, the human γ gene of fetal hemoglobin was protecting the fetus from HbS polymer formation. Accordingly, the resulting adult mouse models obtained in 1997, expressing human HbS-only, had a very severe anemia (Hb=5–6g/dL). In order to survive, these “HbS-only mice” had to reduce the HbS concentration within the red blood cells. The phenotype could be less severe by adding modified human γ genes, still expressed in adult mice. In 2006, a last “S-only” model was obtained by homologous knock in, replacing the mouse globin genes by human genes. This array of models contributes to better understand the role of different interacting factors in the complexity of sickle cell events, such as red cell defects, changes in blood flow and vaso-occlusion, hyperhemolysis, vascular tone dysregulation, oxidations, inflammation, activation and adhesion of cells, ischemia, reperfusion… In addition, each model has an appropriate usefulness to evaluate experimental therapies in vivo and to perform preclinical studies.
En l’absence d’un modèle animal naturel de la drépanocytose, des modèles transgéniques ont été générés afin de mieux comprendre la complexité physiopathologique de la maladie et d’évaluer des thérapies spécifiques potentielles. Au début des années 1990, la simple addition de gènes de globine humaine a permis d’induire l’expression de l’hémoglobineS (HbS) ou de variants HbS humaines chez des souris exprimant également l’hémoglobine (Hb) de souris. Pour augmenter la proportion d’hémoglobine humaine et la sévérité du syndrome drépanocytaire murin, la proportion d’Hb de souris a été diminuée par une combinaison de déficits thalassémiques α et β murins. La découverte du ciblage génétique dans les cellules embryonnaires (cellules ES) de souris, a permis d’inactiver (knock-out) tous les gènes d’Hb adulte murins (2α et 2β) et d’ajouter les gènes humains homologues ailleurs dans le génome. De plus, le gène γ humain d’Hb fœtale pouvait protéger le fœtus contre la polymérisation de l’HbS. Dans ces conditions, les modèles murins obtenus en 1997, qui n’exprimaient que l’HbS, avaient un phenotype très severe (Hb=5–6g/dL). Pour survivre, ces souris « HbS seulement » devaient réduire leur concentration d’HbS dans les globules rouges. Le phénotype était moins sévère si l’on ajoutait des gènes γ humains modifiés, pouvant s’exprimer chez la souris adulte. En 2006, un dernier modèle « HbS seulement » a été obtenu par remplacement des gènes murins de globine par les gènes humains homogues (knock in). Ce panel de modèles permet de mieux comprendre le rôle de différents facteurs qui entrent en interaction dans la complexité des évènements de la maladie, tels que les anomalies érythrocytaires, les variations de flux sanguin et la vaso-occlusion, l’hyperhémolyse, la dérégulation du tonus vasculaire, les réactions d’oxydation, l’inflammation, l’activation et l’adhérence cellulaires, l’ischémie, la reperfusion. De plus, chaque modèle s’avère utile pour l’évaluation expérimentale in vivo de thérapies et pour entreprendre des études précliniques.