La résistance à l’insuline, caractéristique du diabète de type 2, est la conséquence d’une diminution de l’action de l’insuline en réponse à une accumulation ectopique d’acides gras (AG). Dans le muscle squelettique, il a été clairement montré que l’action délétère des AG s’opère via la production de céramides qui inhibent rapidement la protéine kinase B (PKB), une protéine pivot de la voie insulinique. Cependant, in vivo, une action négative à long terme des AG au niveau d’IRS1 est également observée. Notre hypothèse est que les AG pourraient inhiber IRS1 via l’activation de la double-stranded RNA-dependent-protein kinase (PKR), protéine impliquée dans l’immunité innée.Des myotubes C2C12 ont été incubés avec du palmitate (de 16h à 48h, pour permettre la biosynthèse de novo de céramides). Les conséquences de ces traitements sur la voie de signalisation insulinique ont été évaluées.L’incubation des myotubes à court terme avec un AG saturé (palmitate) induit une diminution du signal insulinique (perte d’activation de la PKB par l’insuline). Cependant, un traitement plus long terme est nécessaire pour que le palmitate agisse sur IRS1 (diminution de la phosphorylation d’IRS1 sur tyrosine et augmentation de phosphorylation sur sérine). L’implication de la PKR comme médiateur des effets à long terme du palmitate sur IRS1 a été évaluée en traitant les myotubes avec un inhibiteur de la PKR (PKRi). La présence du PKRi permet d’inhiber la phosphorylation sur sérine et de restaurer la phosphorylation sur tyrosine d’IRS1 dans des cellules traitées avec du palmitate ou des céramides.Ces résultats montrent que les AG saturés inhibent la voie de signalisation insulinique dans les myotubes à deux niveaux distincts : à court-terme au niveau de la PKB, à long-terme au niveau d’IRS1 via l’activation de la PKR.