Biomarkers and imaging trials have often been used as guideposts in the development of drugs for atherosclerosis. This article explores the role of biomarkers and imaging trials in the development of 4 drugs: rimonabant, torcetrapib, ezetimibe, and niacin. Rimonabant, a selective cannabinoid-1 receptor, causes weight loss and exerts favourable effects on lipid biomarkers. An intracoronary ultrasound study showed no effect for the primary but significant benefit for the secondary end point. A large clinical outcomes trial was halted when it became apparent that the drug caused serious psychiatric side effects, including suicide. Torcetrapib, a cholesteryl ester transfer protein inhibitor, lowers low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and induces a marked increase in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. However, a large clinical outcomes trial was halted very prematurely due to a 58% increase in all-cause mortality. Neutral imaging studies were reported later. Ezetimibe lowers low density lipoprotein cholesterol but did not reduce carotid intima-media thickness, and there is as yet no clinical trial evidence that it reduces cardiovascular events after a decade on the market. Niacin exerts favourable effects on lipid biomarkers and has shown regression of atherosclerosis in small carotid imaging trials, but did not reduce events in a recent clinical trial that was stopped early due to a lack of efficacy. In summary, favourable effects on lipid biomarkers often do not translate into clinical benefit, and imaging trials, which focus on a narrow measurement of atherosclerosis, are also often not helpful.
Les biomarqueurs et les essais en imagerie ont souvent été utilisés comme référence dans le développement de médicaments pour traiter l'athérosclérose. Cet article explore le rôle des biomarqueurs et des essais en imagerie dans le développement de 4 médicaments : le rimonabant, le torcétrapibe, l'ézétimibe et la niacine. Le rimonabant, un récepteur cannabinoïde 1, cause une perte de poids et exerce des effets favorables sur les biomarqueurs lipidiques. Une étude sur les ultrasons intracoronariens n'a montré aucun effet pour le critère d'efficacité primaire, mais un bénéfice significatif pour le critère secondaire. Un vaste essai sur les résultats cliniques a été interrompu lorsque l'on a constaté que le médicament causait des effets secondaires psychiatriques graves, dont le suicide. Le torcétrapibe, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol, abaisse le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et induit une augmentation marquée du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Cependant, un vaste essai sur les résultats cliniques a été interrompu très prématurément en raison d'une augmentation de 58 % de la mortalité toutes causes confondues. Des études neutres en imagerie ont été rapportées plus tard. L'ézétimibe abaisse le cholestérol à lipoprotéines de basse densité, mais ne réduit pas l'épaisseur de l'intima-média carotidienne, et il n'y a, après une décennie sur le marché, aucune preuve d'essais cliniques qui réduit les événements cardiovasculaires. La niacine exerce des effets favorables sur les biomarqueurs lipidiques et a montré la régression de l'athérosclérose lors de petits essais d'imagerie carotidienne, mais n'a pas réduit les événements au cours d'un essai clinique récent qui a été interrompu prématurément en raison d'un manque d'efficacité. En résumé, les effets favorables sur les biomarqueurs lipidiques ne se traduisent pas souvent en bénéfices cliniques, et les essais en imagerie, qui mettent l'accent sur une mesure précise de l'athérosclérose, sont souvent également inutiles.