Le facteur de transcription Interferon Regulatory Factor-5 (irf5) est connu pour exercer un rôle crucial dans la polarisation des macrophages ainsi que dans l'activation de la réponse immunitaire adaptative. Récemment, nous avons révélé l'importance d'IRF5 dans la progression du diabète de type-2 (DT2) en favorisant le développement de l'obésité viscérale et la résistance à l'insuline (Dalmas, Toubal, Alzaid et al 2015 ; Nat Med). Le DT2 est souvent lié au développement d'une stéatohépatite non-alcoolique (NASH), caractérisée par le développement d'une fibrose suite à l'activation du système immunitaire. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle d'irf5 dans l'inflammation et la fibrogenèse hépatique.Des souris invalidées pour irf5 dans les cellules myéloïdes (IRF5MacKO) et des souris sauvages ont été sujettes à 1) un régime gras (HFD) et un régime déficient en méthionine et choline (MCD) pour induire une stéatose hépatique et 2) des injections tétrachlorure de carbone (CCl4) pour induire une fibrose hépatique. Une caractérisation phénotypique de ces souris a été réalisée sur le plan histologique, immunitaire et moléculaire. De plus, l'activation d'irf5 dans le foie de patients atteint de NASH a été quantifiée.L'analyse phénotypique des macrophages hépatiques (cellules de Kupffer) suite aux traitements de souris sauvages démontre une augmentation de l'expression d'irf5. De plus, les marqueurs de la NASH corrèlent positivement avec l'augmentation d'IRF5 (e.g. accumulation des macrophages, augmentation des transaminases plasmatiques et de la fibrose). De manière intéressante, les souris IRF5MacKO soumises au régime MCD ou au traitement CCl4 ne développent pas de fibrose en comparaison des souris sauvages. Ce phénotype protecteur est notamment orchestré par le changement de la polarisation des macrophages et la modification de la réponse immunitaire inhibant les processus de fibrogènese. L'activation d'irf5 a été également vérifiée dans l'analyse de foies de patients humains présentant différents stades de NASH.Notre étude met en évidence l'effet délétère de l'activation d'irf5 dans les cellules myéloïdes au cours de la progression de la NASH. Le contrôle de la réponse immunitaire apparaît une stratégie thérapeutique prometteuse afin de limiter la NASH.